[Approach for identifying novel drug targets of schizophrenia].

キーワード:創薬標的,リスク遺伝子,遺伝子改変動物,エンドフェノタイプ,病態改善 アステラス製薬株式会社 研究本部 薬理研究所 神経科学研究室(〒305 -0841 つくば市御幸が丘 21) CNS, Astellas Research Institute of America LLC, 8045 Lamon Ave, Skokie, IL 60077, USA E-mail: [email protected] 原稿受領日:2012 年 5 月 23 日,依頼原稿 Title: Approach for identifying novel drug targets of schizophrenia Author: Katsunori Tajinda, Shinichi Miyake, Mitsuyuki “Mickey” Matsumoto 要約:統合失調症は,陽性症状・陰性症状・認知機能 障害を伴う様々な症状を呈し,その顕著な症状により 社会的営みが大きく阻害される.また若年での発症を 認めること,そして症状の持続や増悪化など予後が悪 い患者も多いことから,本人のみならず家族を始めと する取り巻く人々へも負担を強いる,社会的影響が極 めて大きな疾患の一つである.統合失調症治療に関し ては,現在ドパミン遮断を主作用とする定型抗精神病 薬や,セロトニンその他受容体調節作用を加え発展さ せた非定型薬剤により,特に陽性症状への介入に一定 のベネフィットが認められる.一方で,陰性症状や認 知機能障害に対してはこれら薬剤による治療効果は必 ずしも高くなく,大きなアンメットニーズとして認識 されている.臨床においてはこのように満たされない 現状ではあるが,近年では精神疾患領域における研究 の飛躍的な進展により,病因・病態の観点から多面的 な俯瞰が可能となってきた.遺伝学からは疾患感受性 (リスク)遺伝子の同定,分子生物学・細胞生物学から はリスク遺伝子のメカニズム解析,組織学・解剖学か らは病理・病態への考察,そして脳イメージングや脳 波などの in vivo電気生理学アプローチにより,中間表 現型(エンドフェノタイプ)と考えられる生体脳機能 変化への切り込みが試みられている.このような多様 なアプローチを駆使することで,統合失調症に対する 新しい病態仮説の設定や創薬標的探索が模索されてい る.そして,現状の創薬が取り組む症状緩和を主目的 とする対症療法アプローチから,次世代の創薬には病 態改善を含む抜本的な切り口が求められるようになる だろう.この大きな課題に対してどのような取り組み が必要なのか,本節においては創薬標的分子の探索に 主眼をおいて議論したい. はじめに